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È tempo di cambiare la nostra visione della sensibilità del test Covid-19.La Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la comunità scientifica si stanno attualmente concentrando quasi esclusivamente sulla sensibilità di rilevamento, che misura la capacità di un singolo metodo di rilevamento di rilevare proteine virali o molecole di RNA.Fondamentalmente, questa misura ignora il contesto di come utilizzare il test.Tuttavia, quando si tratta dello screening diffuso di cui gli Stati Uniti hanno così disperatamente bisogno, il contesto è cruciale.La domanda chiave non è quanto sia buona una molecola può essere rilevata in un singolo campione, ma è possibile rilevare efficacemente l'infezione nella popolazione riutilizzando il test fornito come parte della strategia di rilevamento generale?La sensibilità del piano di test.
I programmi di test convenzionali possono agire come una sorta di filtro Covid-19 identificando, isolando e filtrando le persone attualmente infette (comprese le persone asintomatiche).Misurare la sensibilità di un piano di test o filtro richiede di considerare il test nel contesto: frequenza di utilizzo, chi viene utilizzato, quando funziona durante il processo di infezione e se è efficace.I risultati verranno restituiti in tempo per prevenire la diffusione.1-3
La traiettoria dell'infezione di una persona (linea blu) è mostrata nel contesto di due programmi di sorveglianza (cerchi) con sensibilità analitica diversa.Vengono spesso eseguiti saggi a bassa sensibilità analitica, mentre i saggi ad alta sensibilità analitica sono rari.Entrambi gli schemi di test possono rilevare l'infezione (cerchio arancione), ma nonostante la sua sensibilità analitica inferiore, solo il test ad alta frequenza può rilevarla all'interno della finestra di propagazione (ombra), il che lo rende un dispositivo di filtro più efficace.La finestra di rilevamento della reazione a catena della polimerasi (PCR) (verde) prima dell'infettività è molto breve e la finestra corrispondente (viola) che può essere rilevata dalla PCR dopo l'infezione è molto lunga.
Pensare agli effetti dell'uso ripetuto è un concetto familiare ai medici e alle agenzie di regolamentazione;viene invocato ogni volta che misuriamo l'efficacia di un piano di trattamento piuttosto che di una singola dose.Con lo sviluppo o la stabilizzazione accelerati dei casi di Covid-19 in tutto il mondo, è urgente spostare la nostra attenzione dalla ristretta attenzione alla sensibilità analitica del test (il limite inferiore della sua capacità di rilevare correttamente la concentrazione di piccole molecole nel campione ) e il test Il programma è correlato alla sensibilità di rilevamento delle infezioni (le persone infette comprendono la possibilità di essere infettate in tempo per filtrarle dalla popolazione e impedirne la diffusione ad altri).Il test point-of-care, che è abbastanza economico e può essere utilizzato frequentemente, ha un'elevata sensibilità per rilevare infezioni che intervengono tempestivamente senza dover raggiungere il limite analitico del test di base (vedi figura).
I test di cui abbiamo bisogno sono fondamentalmente diversi dai test clinici attualmente in uso e devono essere valutati in modo diverso.Il test clinico è progettato per persone con sintomi, non richiede costi contenuti e richiede un'elevata sensibilità analitica.Finché c'è un'opportunità di test, può essere restituita una diagnosi clinica definita.Al contrario, i test in programmi di sorveglianza efficaci per ridurre la prevalenza dei virus respiratori nella popolazione devono restituire rapidamente i risultati per limitare la trasmissione asintomatica e dovrebbero essere abbastanza economici e facili da eseguire per consentire test frequenti, più volte alla settimana.La diffusione di SARS-CoV-2 sembra verificarsi pochi giorni dopo l'esposizione, quando la carica virale raggiunge il suo picco.4 Questo momento aumenta l'importanza di un'elevata frequenza dei test, perché i test devono essere utilizzati all'inizio dell'infezione per prevenire la diffusione continua e ridurre l'importanza di raggiungere il limite molecolare molto basso dei test standard.
Secondo diversi criteri, il test di reazione a catena della polimerasi clinica (PCR) standard di riferimento non riesce se utilizzato nei protocolli di sorveglianza.Dopo la raccolta, i campioni di PCR di solito devono essere trasportati in un laboratorio centralizzato composto da esperti, il che aumenta i costi, riduce la frequenza e può ritardare i risultati di uno o due giorni.Il costo e lo sforzo necessari per testare utilizzando test standard significano che la maggior parte delle persone negli Stati Uniti non è mai stata testata e il breve tempo di risposta significa che anche se gli attuali metodi di sorveglianza possono effettivamente identificare le persone infette, possono comunque diffondere l'infezione per diversi giorni.In precedenza, ciò limitava l'impatto della quarantena e del tracciamento dei contatti.
I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stimano che entro giugno 2020 il numero di casi di Covid-19 rilevati negli Stati Uniti sarà 10 volte il numero di casi rilevati.5 In altre parole, nonostante il monitoraggio, gli schemi di test odierni possono rilevare solo una sensibilità del 10% al massimo e non possono essere utilizzati come filtro Covid.
Inoltre, dopo la fase trasmissibile, la coda lunga RNA-positiva è chiaramente descritta, il che significa che, se non la maggior parte, molte persone utilizzano un'elevata sensibilità analitica per rilevare l'infezione durante la sorveglianza di routine, ma non sono più infettive al momento del rilevamento .Rilevamento (vedi foto).2 In effetti, un recente sondaggio del New York Times ha rilevato che in Massachusetts e New York, oltre il 50% delle infezioni scoperte attraverso la sorveglianza basata sulla PCR ha una soglia del ciclo PCR tra i 30 ei 30 anni., Indicando che il conteggio dell'RNA virale è basso.Sebbene conteggi bassi possano indicare un'infezione precoce o tardiva, la maggiore durata delle code RNA-positive indica che la maggior parte delle persone infette è stata identificata dopo il periodo di infezione.Fondamentale per l'economia, significa anche che, anche se hanno superato la fase di trasmissione infettiva, migliaia di persone sono ancora messe in quarantena per 10 giorni dopo il test RNA-positivo.
Per fermare efficacemente questo filtro Covid pandemico, dobbiamo testarlo per abilitare una soluzione che catturi la maggior parte delle infezioni ma sia ancora contagiosa.Oggi, questi test esistono sotto forma di test antigenico a flusso laterale rapido e stanno per apparire test a flusso laterale rapido basati sulla tecnologia di modifica genica CRISPR.Tali test sono molto economici (<5 USD), decine di milioni o più di test possono essere eseguiti ogni settimana e possono essere eseguiti a casa, aprendo la porta a un'efficace soluzione di filtraggio Covid.Il test dell'antigene a flusso laterale non ha una fase di amplificazione, quindi il suo limite di rilevamento è 100 o 1000 volte quello del test di riferimento, ma se l'obiettivo è identificare le persone che stanno attualmente diffondendo il virus, questo è in gran parte irrilevante.SARS-CoV-2 è un virus che può crescere rapidamente nel corpo.Pertanto, quando il risultato del test PCR benchmark è positivo, il virus crescerà in modo esponenziale rapidamente.A quel punto, potrebbero essere necessarie ore anziché giorni prima che il virus cresca e raggiunga la soglia di rilevamento dei test istantanei economici e veloci attualmente disponibili.Dopodiché, quando le persone ottengono risultati positivi in entrambi i test, ci si può aspettare che siano infettive (vedi figura).
Riteniamo che i programmi di test di sorveglianza che possono tagliare abbastanza catene di trasmissione per ridurre la trasmissione nella comunità dovrebbero integrare piuttosto che sostituire i nostri attuali test diagnostici clinici.Una strategia fantasiosa può trarre vantaggio da questi due test, utilizzando test su larga scala, frequenti, economici e rapidi per ridurre i focolai, 1-3 utilizzando un secondo test rapido per diverse proteine o utilizzando un test PCR di riferimento per confermare il risultato positivo.La campagna di sensibilizzazione dell'opinione pubblica deve anche veicolare qualsiasi tipo di bolletta del test negativo che non implichi necessariamente la salute, al fine di incoraggiare il continuo distanziamento sociale e l'uso delle mascherine.
L'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) di Abbott BinaxNOW della FDA alla fine di agosto è un passo nella giusta direzione.È il primo test antigenico veloce e senza strumenti a ottenere un EUA.Il processo di approvazione sottolinea l'elevata sensibilità del test, che può determinare quando è più probabile che le persone diffondano l'infezione, riducendo così il limite di rilevamento richiesto di due ordini di grandezza dal benchmark PCR.Questi test rapidi ora devono essere sviluppati e approvati per l'uso domestico al fine di realizzare un vero programma di sorveglianza a livello di comunità per SARS-CoV-2.
Attualmente, non esiste un percorso della FDA per valutare e approvare il test per l'uso in un piano di trattamento, non come un singolo test, e non esiste un potenziale di salute pubblica per ridurre la trasmissione nella comunità.Le agenzie di regolamentazione si concentrano ancora solo sui test diagnostici clinici, ma se il loro scopo dichiarato è ridurre la prevalenza del virus nella comunità, nuovi indicatori possono essere applicati ai test di valutazione basati sul quadro epidemiologico.In questo approccio di approvazione, i compromessi tra frequenza, limite di rilevamento e tempo di risposta possono essere anticipati e valutati in modo appropriato.1-3
Per sconfiggere il Covid-19, riteniamo che FDA, CDC, National Institutes of Health e altre agenzie debbano incoraggiare la valutazione strutturata dei test nel contesto dei programmi di test pianificati per scoprire quale programma di test può fornire il miglior filtro Covid.L'uso frequente di test economici, semplici e veloci può raggiungere questo obiettivo, anche se la loro sensibilità analitica è molto inferiore a quella dei test benchmark.1 Tale schema può anche aiutarci a prevenire lo sviluppo del Covid.
Boston Harvard Chenchen School of Public Health (MJM);e Università del Colorado Boulder (RP, DBL).
1. Larremore DB, Wilder B, Lester E, ecc. Per la sorveglianza COVID-19, la sensibilità del test è seconda solo alla frequenza e al tempo di risposta.8 settembre 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2).Prestampa.
2. Paltiel AD, Zheng A, Walensky RP.Valutare la strategia di screening SARS-CoV-2 per consentire la riapertura in sicurezza dei campus universitari negli Stati Uniti.JAMA Cyber Open 2020;3(7): e2016818-e2016818.
3. Chin ET, Huynh BQ, Chapman LAC, Murrill M, Basu S, Lo NC.La frequenza dei test di routine per COVID-19 in ambienti ad alto rischio per ridurre le epidemie sul posto di lavoro.9 settembre 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.30.20087015v4).Prestampa.
4. He X, Lau EHY, Wu P, ecc. Dinamica temporale della diffusione del virus e capacità di trasmissione del COVID-19.Nat Med 2020;26:672-675.
5. Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie.Trascrizione del briefing telefonico aggiornato del CDC su COVID-19.25 giugno 2020 (https://www.cdc.gov/media/releases/2020/t0625-COVID-19-update.html).
La traiettoria dell'infezione di una persona (linea blu) è mostrata nel contesto di due programmi di sorveglianza (cerchi) con sensibilità analitica diversa.Vengono spesso eseguiti saggi a bassa sensibilità analitica, mentre i saggi ad alta sensibilità analitica sono rari.Entrambi gli schemi di test possono rilevare l'infezione (cerchio arancione), ma nonostante la sua sensibilità analitica inferiore, solo il test ad alta frequenza può rilevarla all'interno della finestra di propagazione (ombra), il che lo rende un dispositivo di filtro più efficace.La finestra di rilevamento della reazione a catena della polimerasi (PCR) (verde) prima dell'infettività è molto breve e la finestra corrispondente (viola) che può essere rilevata dalla PCR dopo l'infezione è molto lunga.
Tempo di pubblicazione: 11 marzo 2021